Exposición clínica inicial
Mujer de 54 años, entre cuyos antecedentes patológicos figura ser portadora desde hace 20 años del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B. Como factores de riesgo para la hepatitis B, tiene una hermana portadora de HBsAg. Niega transfusiones, hepatitis o uso de drogas intravenosas.
Mujer de 54 años, entre cuyos antecedentes patológicos figura ser portadora desde hace 20 años del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B. Como factores de riesgo para la hepatitis B, tiene una hermana portadora de HBsAg. Niega transfusiones, hepatitis o uso de drogas intravenosas.
A los 44 años en un analítica de rutina se detecta una elevación de las pruebas hepáticas, transaminasas ALT: 164 UI/ml, AST: 131 UI/ml, por lo que es referida a la consulta especializada para diagnóstico y valoración de posible tratamiento. La paciente se encontraba clínicamente asintomática, con una exploración física sin hallazgos físicos patológicos.
A partir de la exposición clínica, ¿cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial? ¿Qué pruebas complementarias estarían indicadas? ¿Cuál sería la sospecha diagnóstica actual y el diagnóstico diferencial? ¿Cuál fue el procedimiento diagnóstico de certeza? ¿Cuál sería el planteamiento terapéutico?
¿Qué exploraciones básicas se deben realizar a un paciente con elevación de las transaminasas y HBsAg (+)?
Analítica
Pruebas de función hepática para conocer el grado de afectación hepática, marcadores serológicos (HBsAg, HBeAg, Anti-HBe), el ADN-VHB (PCR-cuantitativo) para determinar la existencia de replicación vírica activa y descartar la coinfección por otros virus como el virus de la hepatitis delta (VHD), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Igualmente descartar otras posibles causas de hepatitis como ingesta de alcohol o drogas hepatotóxicas1.
Ecografía abdominal
Para valorar las características del hígado, tamaño, contorno, ecogenicidad del parénquima y descartar lesiones ocupantes de espacio (LOES), así como características de la vena porta, tamaño y flujo, alteraciones en el árbol biliar, presencia de ascitis y/o esplenomegalia. Esto permitirá diferenciar, de acuerdo a estos hallazgos, a los pacientes con hepatitis crónica de los pacientes con cirrosis.
¿Qué exploraciones básicas se deben realizar a un paciente con elevación de las transaminasas y HBsAg (+)?
Analítica
Pruebas de función hepática para conocer el grado de afectación hepática, marcadores serológicos (HBsAg, HBeAg, Anti-HBe), el ADN-VHB (PCR-cuantitativo) para determinar la existencia de replicación vírica activa y descartar la coinfección por otros virus como el virus de la hepatitis delta (VHD), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Igualmente descartar otras posibles causas de hepatitis como ingesta de alcohol o drogas hepatotóxicas1.
Ecografía abdominal
Para valorar las características del hígado, tamaño, contorno, ecogenicidad del parénquima y descartar lesiones ocupantes de espacio (LOES), así como características de la vena porta, tamaño y flujo, alteraciones en el árbol biliar, presencia de ascitis y/o esplenomegalia. Esto permitirá diferenciar, de acuerdo a estos hallazgos, a los pacientes con hepatitis crónica de los pacientes con cirrosis.
La paciente se encontraba clínicamente asintomática, con una exploración física normal.
Se realizó nueva analítica: ALT: 92 UI/ml; albúmina: 4,1 g/dl; serología: HBsAg (+), HBeAg (–) anti-HBe (+), ADN-VHB: > 105 cop/ml, anti-VHC (–), anti-VHD (–), anti-VIH (–) ANA (–). Valores de sideremia: 112 μg/dl.
La ecografía fue normal.
En resumen, se trata de una paciente con:
1. Elevación de las transaminasas.
2. Anti-HBe (+): probable mutación de la región precore, es decir, imposibilidad para la síntesis del HBeAg. Este grupo de pacientes presentan de manera característica fluctuaciones en los valores de transaminasas (normales o ligeramente elevadas), niveles de ADN fluctuante, por lo que es importante que el ADN se determine mediante técnicas de laboratorio muy sensibles (reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) para decidir el tratamiento.
3. Replicación vírica activa. Carga vírica: ADN-VHB > 105 copias/ml.
4. Se han descartado otras etiologías como posibles causa de la elevación de las transaminasas.
5. Se le sugiere punción-biopsia hepática (PBH) previa al inicio del tratamiento.
Se realizó nueva analítica: ALT: 92 UI/ml; albúmina: 4,1 g/dl; serología: HBsAg (+), HBeAg (–) anti-HBe (+), ADN-VHB: > 105 cop/ml, anti-VHC (–), anti-VHD (–), anti-VIH (–) ANA (–). Valores de sideremia: 112 μg/dl.
La ecografía fue normal.
En resumen, se trata de una paciente con:
1. Elevación de las transaminasas.
2. Anti-HBe (+): probable mutación de la región precore, es decir, imposibilidad para la síntesis del HBeAg. Este grupo de pacientes presentan de manera característica fluctuaciones en los valores de transaminasas (normales o ligeramente elevadas), niveles de ADN fluctuante, por lo que es importante que el ADN se determine mediante técnicas de laboratorio muy sensibles (reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) para decidir el tratamiento.
3. Replicación vírica activa. Carga vírica: ADN-VHB > 105 copias/ml.
4. Se han descartado otras etiologías como posibles causa de la elevación de las transaminasas.
5. Se le sugiere punción-biopsia hepática (PBH) previa al inicio del tratamiento.
La PBH ¿se debe realizar a todos los pacientes?
La realización de la PBH permite evaluar el grado de inflamación y el estadio de fibrosis del parénquima hepático antes del tratamiento y descartar otras causas de hepatitis que pueden asociarse a la infección crónica por VHB como la hemocromatosis y la hepatitis alcohólica1.
La biopsia practicada a la paciente mostró una hepatitis crónica activa con un grado de inflamación y de fibrosis leve.
Con todos estos datos de enfermedad hepática activa (elevación de transaminasas, replicación vírica activa y actividad histológica) los objetivos del tratamiento son, inhibir la replicación vírica y evitar la progresión de la enfermedad (fig. 1).
¿Qué alternativas terapéuticas podemos ofrecerle al paciente?
Interferón
El interferón es una citocina que se administra por vía parenteral, que posee propiedades antivíricas, antiproliferativas e inmunomoduladores. Su eficacia en los pacientes HBeAg (+) es de alrededor de un 30% al final del tratamiento, con una respuesta vírica sostenida después de un año de tratamiento entre un 80%-90%. En los pacientes anti-HBe (+) la eficacia al final del tratamiento es de un 38%-90% y la respuesta vírica sostenida al año es del 20%.
Dosis: 4,5 a 6 millones de unidades internacionales
(MUI), tres veces por semana, durante 6 a 12 meses. Los factores predictivos de buena respuesta al tratamiento son: niveles elevados de ALT (entre 2 a 4 veces el límite superior de la normalidad bajos niveles de ADN < 1.500.000 copias/ml, ausencia de cirrosis o descompensación hepática. Entre los efectos adversos podemos mencionar la fiebre, la cefalea, las mialgias, las artralgias (cuadro pseudogripal) y a nivel medular la leucopenia y/o la trombocitopenia, efectos reversibles al finalizar el tratamiento.
La realización de la PBH permite evaluar el grado de inflamación y el estadio de fibrosis del parénquima hepático antes del tratamiento y descartar otras causas de hepatitis que pueden asociarse a la infección crónica por VHB como la hemocromatosis y la hepatitis alcohólica1.
La biopsia practicada a la paciente mostró una hepatitis crónica activa con un grado de inflamación y de fibrosis leve.
Con todos estos datos de enfermedad hepática activa (elevación de transaminasas, replicación vírica activa y actividad histológica) los objetivos del tratamiento son, inhibir la replicación vírica y evitar la progresión de la enfermedad (fig. 1).
Hepatitis crónica B
Anti-HBe(+)
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ALT
ADN-VHB
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ALT > 2 LSN
ADN-VHB < 105 cop/ml
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ALT > 2 LSN
ADN-VHB > 105 cop/ml
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ALT Normal
ADN-VHB > 105 cop/ml
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ALT Normal
ADN-VHB < 105 cop/ml
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Descartar otras causas
de enfermedad hepática
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Biopsia
hepática
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Control 3 meses
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Control 6 meses
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Tratamiento
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¿Qué alternativas terapéuticas podemos ofrecerle al paciente?
Interferón
El interferón es una citocina que se administra por vía parenteral, que posee propiedades antivíricas, antiproliferativas e inmunomoduladores. Su eficacia en los pacientes HBeAg (+) es de alrededor de un 30% al final del tratamiento, con una respuesta vírica sostenida después de un año de tratamiento entre un 80%-90%. En los pacientes anti-HBe (+) la eficacia al final del tratamiento es de un 38%-90% y la respuesta vírica sostenida al año es del 20%.
Dosis: 4,5 a 6 millones de unidades internacionales
(MUI), tres veces por semana, durante 6 a 12 meses. Los factores predictivos de buena respuesta al tratamiento son: niveles elevados de ALT (entre 2 a 4 veces el límite superior de la normalidad bajos niveles de ADN < 1.500.000 copias/ml, ausencia de cirrosis o descompensación hepática. Entre los efectos adversos podemos mencionar la fiebre, la cefalea, las mialgias, las artralgias (cuadro pseudogripal) y a nivel medular la leucopenia y/o la trombocitopenia, efectos reversibles al finalizar el tratamiento.
Evolución clínica
Se inició tratamiento con interferón alfa-2b, 6 MUI tres veces por semana durante 6 meses, con normalización de los valores de transaminasas y negativización del ADN-VHB, que se mantienen durante 18 meses, evidenciándose en analítica de control semestral los siguientes resultados: ALT 363 UI/ml, AST 164 UI/ml, ADN-VHB (9 × 106 cop/ml). Se le sugiere a la paciente iniciar tratamiento con lamivudina.
La lamivudina es un análogo de los nucleósidos, que inhibe la síntesis del ADN-VHB. Se administra por vía oral a dosis de 100 mg/día. La respuesta bioquímica y serológica observada en los pacientes anti-HBe (+) tratados con lamivudina se sitúa alrededor de un 70% durante el primer año. Sin embargo, una vez finalizado el tratamiento, aproximadamente un 90% de los pacientes presentan recaídas. En estudios en los cuales se ha utilizado la lamivudina durante más de 12 meses, se han detectado emergencias de mutaciones en el gen de la polimerasa del VHB, es decir, se produce una disminución de la respuesta o resistencia al tratamiento con lamivudina.
El porcentaje de resistencia se presenta en un 19% de los pacientes al final del primer año, el 42% al segundo año, alcanzando hasta un 52% durante el tercer año de tratamiento.
Iniciamos tratamiento con lamivudina (100 mg/día) durante un año, normalizando los valores de ALT y negativización del ADN a los tres meses de tratamiento.
La paciente se mantiene con valores normales, durante los controles hasta el segundo año, presentando nuevamente alteración de pruebas de función hepática, detectándose mutaciones en el gen de la polimerasa, resistentes a la lamivudina.
Sugerimos iniciar tratamiento con adefovir-dipivoxil. El adefovir-dipivoxil es un análogo de los nucleótidos, recientemente aprobado para el tratamiento de la hepatitis B, indicado como tratamiento de primera elección en pacientes previamente tratados con lamivudina y que presenten mutaciones. Actúa inhibiendo la actividad de la polimerasa del VHB, produciendo la interrupción prematura de la síntesis de ADN del virus. Administrado por vía oral, en comprimidos de 10 mg/día, el adefovir-dipivoxil se distribuye por todos los tejidos, alcanzando concentraciones máximas en el tejido renal, hepático e intestinal. Por ello es importante vigilar la función renal y ajustar el intervalo posológico del medicamento en aquellos pacientes con insuficiencia renal( moderada o grave) o enfermedad renal terminal y que requieren hemodiálisis.
Actualmente la paciente sigue tratamiento con adefovirdipivoxil, normalizando las pruebas de función hepática a partir de los dos meses de tratamiento.
Bibliografía
1. Harrison. Principles of Internal Medicine. Capítulo 267. Edit. McGraw Hill 1.994.
2. Tratamiento de las enfermedades hepáticas. Asociación Española para el estudio del hígado. Madrid: Coordinación Editorial: ELBA, S.A., 2001.
3. Conjeevaram H, Lok AS. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 38:S90-S103.
4. EASL Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol 2003; S93-S133.
5. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop. Gastroenterology 2001; 120:
*A. Valdés Casañas Servicio de Medicina Interna-Hepatología. Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Barcelona.
Hepatitis B Foundation
2. Tratamiento de las enfermedades hepáticas. Asociación Española para el estudio del hígado. Madrid: Coordinación Editorial: ELBA, S.A., 2001.
3. Conjeevaram H, Lok AS. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 38:S90-S103.
4. EASL Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol 2003; S93-S133.
5. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop. Gastroenterology 2001; 120:
*A. Valdés Casañas Servicio de Medicina Interna-Hepatología. Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Barcelona.
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